【摘要】多囊卵巢綜合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)是育齡婦女常見的一種累及生殖系統(tǒng)的多系統(tǒng)疾病，其發(fā)病機制至今仍不是很清楚，目前認為不僅遺傳因素對發(fā)病有影響，環(huán)境因素在發(fā)病中也起一定的作用。近年來關于PCOS的診斷，不同國家及地區(qū)雖在強調(diào)卵巢形態(tài)學異常、高雄激素血癥及月經(jīng)紊亂方面達成共識，但在具體的診斷標準上還存在爭議。本文對PCOS的病因?qū)W研究與診斷進展進行闡述。

【關鍵詞】多囊卵巢綜合征;高雄激素血癥;胰島素抵抗;診斷

多囊卵巢綜合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)是一種累及生殖系統(tǒng)在內(nèi)的多個系統(tǒng)的疾病，可表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、無排卵、多毛、痤瘡、肥胖、高胰島素血癥、糖耐量異常(impairedglucosetolerance,IGT)、子宮內(nèi)膜增生以及高脂血癥等^①②。PCOS由Stein和Levinthal于1935年首先報道，故又稱為Stein-Levinthal綜合征。PCOS可能源于胚胎時期宮內(nèi)發(fā)育遲緩或過期妊娠。有文獻^③提出這些兒童在生理發(fā)育早期易發(fā)生腎上腺功能早現(xiàn)，進入青春期后，少女往往有月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、多毛、痤瘡、肥胖、胰島素抵抗及IGT。飲食障礙與PCOS是否相關仍有爭議。到育齡期時，PCOS婦女因無排卵而受困于不孕，進而為體重與多毛的問題煩惱。此外，由于長期受雌激素刺激而無孕酮的周期性調(diào)節(jié)，PCOS婦女的子宮內(nèi)膜高度增生，內(nèi)膜癌變的概率至少是正常婦女的4倍，并且癌變發(fā)生的年齡可提前至20多歲(盡管這一觀點目前仍有異議)^④。PCOS的具體定義目前仍存在爭議，診斷上以青春期出現(xiàn)月經(jīng)紊亂伴有臨床或生化的高雄激素血癥為基礎依據(jù)。至2003年，超聲觀察到多囊卵巢被列入診斷標準。

1、PCOS的病因?qū)W

PCOS的病因至今仍不是很清楚，目前認為其發(fā)病與遺傳、環(huán)境因素均有一定的關系。

1.1 PCOS的遺傳學因素 許多報道指出PCOS患者有明確的家族聚集性，提示該病具有遺傳易感基礎。盡管現(xiàn)有文獻傾向于PCOS有常染色體顯性遺傳的部分特征，并且受到環(huán)境因素的影響，但目前仍無一種完善的說法用于解釋PCOS的遺傳模式。由于PCOS診斷標準的差異、男性表型的缺乏、典型特征僅表現(xiàn)于育齡期患者、調(diào)查的偏倚、研究規(guī)模的差異、不同種族發(fā)病率的區(qū)別，以及已闡述的環(huán)境因素對表型的作用等，都使得獲得一致的研究結果相當困難。大量細胞遺傳學分析未能證實PCOS普遍的核型異常，因此總體上認為染色體的數(shù)量和結構與PCOS的發(fā)病聯(lián)系不大。

對PCOS相關基因的研究主要是基于對候選基因的連鎖分析^⑤⑥。這些候選基因反映了對PCOS病因?qū)W的認識現(xiàn)狀，主要包括以下基因：①與甾體激素合成和作用相關的基因，如CYP11A、CYP17、CYP21等;②與促性腺激素作用和調(diào)節(jié)相關的基因，如LH受體基因、卵泡抑素基因、β-FSH基因等;③與糖代謝和能量穩(wěn)態(tài)相關的基因，如胰島素基因、胰島素受體基因、IRS基因、鈣激活酶基因等;④主要組織相容性位點。考慮到PCOS可以累及多種細胞類型，因此一些在細胞信號途徑中廣泛表達的基因可能是最合適的候選基因。

1.2 PCOS的環(huán)境因素 肥胖在北美及北歐PCOS患者中非常多見，在其他地區(qū)及種族背景則相對少見。目前仍不明確肥胖與PCOS的因果關系。可以肯定的是肥胖通過加劇胰島素抵抗、IGT及高脂血癥使得PCOS的臨床表現(xiàn)復雜化^⑦。脂肪組織可產(chǎn)生瘦素、adiponectin等激素，不僅對下丘腦、垂體有作用，對卵巢也可能有直接影響。然而在體重指數(shù)(BMI)相近的前提下，PCOS患者的瘦素水平并不比正常婦女高，因此無法單純用瘦素來解釋PCOS患者卵巢的變化。目前PCOS的保守治療主要強調(diào)通過可耐受的飲食調(diào)整及加強運動來減輕體重^⑧。已有文獻詳細闡述了肥胖對PCOS的影響，并證實了控制體重的好處^⑦⑨。據(jù)報道，生活方式的改變可緩解胰島素抵抗，提高自發(fā)或誘導性的排卵率，降低流產(chǎn)率，獲得更好的妊娠結果。此外，構成生活方式的一些額外因素，如吸煙、飲酒、社會心理壓力等，在PCOS的長期治療中也至關重要^⑦。

2、PCOS的病理生理學

盡管科研人員已進行了大量工作，PCOS的病理生理機制仍不很明確。有研究傾向于這樣一種觀點：PCOS的發(fā)病起始于胚胎時期，母體血清中過高的雄激素和(或)胰島素可能影響子代的遺傳學行為，從而決定個體在后期發(fā)育中發(fā)生PCOS及相關的代謝性疾病^⑩。在大多數(shù)女性，高雄激素血癥與高胰島素血癥可以2種相對獨立的表現(xiàn)形式共同存在于同一種綜合征中。

2.1 卵巢及子宮異常 PCOS起源于腎上腺疾病,當機體受到強烈刺激時其網(wǎng)狀帶分泌過多雄激素,在卵巢外轉(zhuǎn)化為雌激素，并反饋性地引起促性腺激素釋放激素-促性腺激素(GnRH-GnH)釋放節(jié)律紊亂,使得促黃體激素/促卵泡激素(LH/FSH)比值升高，繼發(fā)引起卵巢雄激素生成增多,從而導致高雄激素血癥。高雄激素血癥引起卵巢被膜纖維化增厚、抑制卵泡發(fā)育和排卵，造成多囊卵巢和無排卵。有學者認為PCOS患者中卵巢顆粒細胞、卵泡膜細胞血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達增加，并且VEGF的升高可能與LH脈沖式分泌的增加有關。VEGF在卵巢內(nèi)異常表達、分泌并釋放入血,可能是PCOS的發(fā)病機制之一，推測這些發(fā)現(xiàn)可能是卵巢間質(zhì)血管化增加的基礎^⑾。由于長期的雌激素刺激和慢性不排卵，子宮內(nèi)膜可出現(xiàn)不同程度的增生，包括單純性增生、復雜性增生，甚至不典型增生，從而增加了子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率。

2.2 高雄激素血癥 PCOS婦女過高的雄激素主要來源于卵巢。膜細胞在LH的作用下生成雄激素，這一過程同時受到一系列局部生長因子、激素及細胞因子的旁分泌/自分泌調(diào)節(jié)。取自多囊卵巢的膜細胞，經(jīng)過長期體外正常劑量的促性腺激素培養(yǎng)后，仍然可以產(chǎn)生高水平的雄激素^⑿。顯然，這些細胞合成甾體激素的活性發(fā)生內(nèi)在的變化，包括編碼甾體激素的基因表達水平增高及分化調(diào)節(jié)增強，提示了PCOS發(fā)病的遺傳基礎。除雄激素生成過多之外，雄激素的敏感性提高、效應性增強、清除率下降也可導致PCOS患者出現(xiàn)功能性的雄激素過高癥。已有報道指出，PCOS患者可有5α-還原酶和芳香化酶的活性而非表達水平的異常。雄激素受體(androgenreceptor，AR)異構體的多態(tài)性與組織對雄激素的敏感性改變也有一定關系。Hickey等^⒀發(fā)現(xiàn)血清高雄激素水平與一種低攻擊力的AR異構體表達頻率增高有關。設想可能通過一種依賴雄激素的途徑在卵巢水平直接影響雄激素分泌，或者在下丘腦或垂體水平干擾LH的分泌從而間接影響雄激素合成。

2.3 胰島素抵抗與高胰島素血癥高胰島素血癥 雖然未列入PCOS的診斷標準中，但胰島素抵抗與高胰島素血癥作為PCOS發(fā)病的一個重要因素日益受到重視。PCOS婦女的胰島素抵抗主要是胰島素在肌肉、肝臟、脂肪等組織的葡萄糖轉(zhuǎn)運與利用、抗脂質(zhì)分解作用的缺陷。這種不足導致代償性的高胰島素血癥，從而引起一些敏感組織的胰島素其他作用的放大。在肝臟，胰島素可以抑制性激素結合球蛋白(sex-hormonebindingprotein，SHBG)和胰島素樣生長因子結合蛋白-1(insulin-likegrowthfactorbindingprotein-1，IGFBP-1)的合成，使得相應底物的生物利用度增大。在正常血清雄激素前提下，當睪酮的生物利用度增大時，也可發(fā)生組織水平的雄激素活性增強。在卵巢，顆粒細胞可分泌胰島素樣生長因子-1(IGF-1)，并通過自分泌及旁分泌的方式調(diào)節(jié)促性腺激素在卵泡發(fā)育不同階段的刺激作用。在膜細胞，IGF-1可能通過提高LH受體以及與甾體激素合成相關的酶的mRNA轉(zhuǎn)錄水平，間接放大雄激素合成。

PCOS婦女胰島素抵抗的分子機制仍不很清楚，目前認為這種異常可能發(fā)生在受體后水平。因為對患者的脂肪細胞、骨骼肌細胞、皮膚成纖維細胞、卵巢顆粒細胞的研究一致表明：胰島素對靶細胞受體的結合能力正常，并且在這些細胞中僅發(fā)現(xiàn)代謝途徑異常，而胰島素的促有絲分裂作用并未受損，同時發(fā)現(xiàn)胰島素受體的自磷酸化作用減弱^⒁⒃。Dunaif等^⒁在對培養(yǎng)的PCOS皮膚成纖維細胞的研究中發(fā)現(xiàn)，胰島素受體酪氨酸激酶的活性下降，而絲氨酸磷酸化的比例增大，從而終止與代謝相關的信號進一步轉(zhuǎn)導。新近研究提出，一種特殊的絲氨酸激酶可能與此相關^⒁⒂。但也發(fā)現(xiàn)部分患者沒有這種受體磷酸化異常，可能存在信號轉(zhuǎn)導途徑下游的缺陷，如胰島素受體底物(insulinreceptorsubstrate，IRS)磷酸化或磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-K)活性異常。此外，IRS表達量的改變也可能與PCOS患者胰島素作用異常有關^⒄。目前，有學者認為PCOS的發(fā)病與以胰島素抵抗和肥胖為主要的可遺傳性特征的代謝綜合征(metabolicsyndrome，MBS)有關，并對患者及其父母的表型進行分析，得出青少年PCOS與其父親MBS之間具有較大的相關性,并且可以確定患PCOS的根本因素是胰島素抵抗^⒅。

3、PCOS的流行病學

PCOS在育齡婦女中的發(fā)病率為5%～10%，單純多囊卵巢(polycysticovary，PCO)則為20%～25%。只有PCO而無月經(jīng)紊亂或雄激素過高癥的婦女表現(xiàn)雖然與正常婦女相似，但她們在人工助孕(體外授精和宮腔內(nèi)人工授精)周期中表現(xiàn)出對促性腺激素的過度反應。PCOS的診斷往往基于婦女或青春期少女的月經(jīng)紊亂，比如月經(jīng)周期短于21天或長于35天。這些年輕女性平時多數(shù)使用口服避孕藥從而掩蓋了臨床癥狀，當她們停藥渴望生育時月經(jīng)紊亂和無排卵癥狀就會凸顯出來。

4、PCOS的臨床特征

PCOS是一種異質(zhì)性疾病，可有一系列臨床及生化特征的綜合表現(xiàn)。多數(shù)癥狀在月經(jīng)初潮不久后出現(xiàn)，在年輕患者中表現(xiàn)頻率高。到了圍絕經(jīng)期，PCOS的許多癥狀都能自發(fā)改善。

4.1 多囊卵巢經(jīng)陰道B型超聲檢查是PCO形態(tài)學診斷的金標準。目前對PCO的診斷看法仍不一致，最常用的標準是：卵巢包膜外觀異常，周邊散在分布10個以上直徑小于10mm的囊性卵泡，卵巢體積大于5.5cm3。Webber等^⒆通過常規(guī)腹腔鏡取卵巢皮質(zhì)活檢，發(fā)現(xiàn)無排卵的PCO婦女小的竇前卵泡(包括原始及初級階段)密度值為卵巢正常婦女的6倍，且前者初級卵泡數(shù)量明顯增多，原始卵泡比例相應減少。一些候選分子如抗米勒激素(anti-mullerianhormone，AMH)、生長分化因子-9可能與之有關。組織學研究表明PCO卵泡周圍的膜細胞數(shù)目增多，導致生成過量雄激素如睪酮與雄烯二酮。在PCOS患者，循環(huán)中的胰島素與LH濃度升高，對膜細胞形成過度刺激。這種高雌激素、雄激素、胰島素及LH的狀態(tài)促成PCOS患者的典型表現(xiàn)——多毛、無排卵、不規(guī)則出血以及糖代謝異常。

4.2 多毛、痤瘡、脂溢性皮炎和禿頂與具有正常卵巢的婦女相比，PCO患者上述皮膚損害的發(fā)生率提高。多毛癥是雄激素過高的最主要臨床表現(xiàn)，但下列幾點應引起重視：①目前缺乏大樣本人群的正常參照值;②多毛癥的評估相對主觀化;③在實際工作中，臨床內(nèi)科醫(yī)生很少使用標準評分方案;④在接受全面的內(nèi)分泌評估之前，許多患者的多毛癥狀已經(jīng)過治療;⑤東亞籍患者以及青春期患者多毛癥的表現(xiàn)率明顯降低。痤瘡、脂溢性皮炎、禿頂能否作為PCOS的特征性表現(xiàn)仍存在分歧，因為目前缺乏上述表型在雄激素過高患者的確切發(fā)生率。然而從總體而言，具有雄激素過高的臨床證據(jù)是PCOS患者的一個重要特征。

4.3 月經(jīng)紊亂月經(jīng)稀發(fā)、經(jīng)期延長、不規(guī)則出血以及慢性閉經(jīng)是PCOS患者的顯著特征。50%～90%的PCOS婦女月經(jīng)周期大于35天，這就有可能發(fā)生無排卵。此外，伴有高雄激素血癥的PCOS婦女，即便有正常的月經(jīng)周期，也可能出現(xiàn)無排卵。

4.4 生化特征與月經(jīng)周期正常的婦女相比，PCOS患者往往有血清雄激素(睪酮或雄烯二酮)水平升高。肥胖患者因體內(nèi)SHBG水平下降，從而導致游離雄激素指數(shù)(freeandrogenindex，F(xiàn)AI)增大。由于測定循環(huán)雄激素水平的實驗方法的不精確性與可變性，高雄激素血癥的生化定義尚存在局限性：①血清中存在多種形式的雄激素，未能全面評估;②正常人群的雄激素水平變異較大，缺乏正常參考值;③定義雄激素正常水平時應考慮年齡、體重指數(shù)等因素;④青春期少女及老年婦女的相關數(shù)據(jù)很缺乏;⑤激素治療對雄激素的抑制作用較其他臨床特征顯著，因此在停止治療后的一定時期內(nèi)，雄激素仍可處于正常水平，從而影響診斷。

4.5 代謝癥候群肥胖在PCOS婦女中很常見(40%～60%)，而胰島素抵抗和高胰島素血癥占有更大比例(40%～80%)。胰島素抵抗不僅是絕大多數(shù)肥胖PCOS婦女的特征，體型較瘦的患者同樣可有這一表現(xiàn)。如前所述，PCOS患者IGT和糖尿病的發(fā)生率較年齡、體重及種族相近的正常婦女增高。在北美，40%的肥胖PCOS婦女在40歲之前可發(fā)展為2型糖尿病^⒇。

4.6 男性表型由于男性沒有卵巢且本身就有較高的雄激素水平，因此典型的PCOS特征在男性中并不可見，這便對PCOS遺傳學研究造成困難。數(shù)年前曾有報道指出，PCOS婦女的兄弟有高胰島素血癥和高甘油三酯血癥。也有學者提出PCOS的男性表型主要根據(jù)30歲前出現(xiàn)禿頂或進行性多毛。

5、PCOS的診斷標準

最初，PCOS的診斷是基于臨床特征(月經(jīng)紊亂、肥胖、不孕)及腹腔鏡下直視為多囊卵巢。隨后的PCOS診斷引入了一些生化指標，如LH/FSH比值以及睪酮水平升高。1990年，美國國家衛(wèi)生研究所(NationalInstitutesofHealth，NIH)召開會議擬定了PCOS的診斷標準(見表1)，此標準中超聲診斷未考慮在內(nèi)，因為當時超聲在北美使用不廣泛，會議還強調(diào)了PCO與PCOS是兩個不同的概念。同一機構在2001年召開的會議上重新提出：超聲所觀察到的卵巢形態(tài)學特征應受到重視。與此同時，超聲證實有多囊卵巢是PCOS發(fā)病的高危因素這一觀點在美國被普遍接受。2003年，ESHRE/ASRM工作組在鹿特丹會議上對PCOS的診斷作了修訂(見表1)，在這次會議中再次強調(diào)：PCOS是一組綜合征，沒有哪種單一的標準(比如雄激素過高癥或PCO)足以構成臨床診斷;同時PCOS仍是一個排除性診斷，已知的一些表型和PCOS相似的疾病必須被排除。引人囑目的是，大會提出“超聲診斷”應列入PCOS的診斷標準。這一調(diào)整使得符合目前標準的PCOS患者的范圍較以往擴大。然而，美國雄激素學會提出反對意見，并重新制定了診斷標準，即臨床或生化的高雄激素特征是必須的，不排卵/月經(jīng)稀發(fā)和多囊卵巢兩者有一即可。表1PCOS診斷標準同時排除其他病因(先天性腎上腺增生、分泌雄激素的腫瘤、庫欣綜合征、高泌乳素血癥等)。

對于鹿特丹標準，由于中國各地經(jīng)濟、文化水平存在差距，操作過程中可能出現(xiàn)某些偏差，但可以逐步糾正。此外，由于人種因素，我國PCOS的相關數(shù)據(jù)與國外會有一定差異。我國婦產(chǎn)科專家建議采用2003年的鹿特丹標準作為診斷依據(jù)，但是部分學者仍存在反對意見，其主要原因為我們國家PCOS患者的表型和國外有一定的差異。比如有些存在高雄激素血癥和高胰島素血癥，并且超聲檢查是PCO，但是月經(jīng)正常的患者在我國就很少被診斷為PCOS，而在國外的PCOS患者中則占一定的比例。這也可能與我國PCOS患者對該疾病的認識和重視程度不同所致，大多數(shù)患者多是因為月經(jīng)不規(guī)律而來醫(yī)院就診的。

6、展望

目前已公認PCOS患者有更高的代謝綜合征風險性。所謂代謝綜合征，是指一個體同時有腹型肥胖、促動脈粥樣硬化形成的異常脂質(zhì)血癥、血壓升高、胰島素抵抗和(或)IGT、促炎癥狀態(tài)、促血栓形成狀態(tài)等特征(AdultTreatmentPanelⅢ，ATPⅢ)，這些都是冠心病發(fā)病的危險因子，并且都與PCOS有聯(lián)系。因此，對PCOS的研究，為評估脂質(zhì)異常、激素紊亂以及糖代謝改變等因素的心血管危害性提供了便利條件。盡管已有相當數(shù)量的研究表明，PCOS患者發(fā)生心血管疾病(cardiovasculardisease，CVD)的風險性增大：與正常婦女相比，PCOS患者循環(huán)中的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)水平降低，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)/HDL-c比值增大，甘油三酯水平升高，小的致密性LDL-c顆粒比例增大，C-反應蛋白水平升高，氧化應激水平升高而抗氧化能力下降;亞臨床動脈硬化的征象較正常婦女嚴重，頸動脈內(nèi)膜中層厚度(intimamediathickness，IMT)增大，冠狀動脈鈣化程度加劇;血管內(nèi)皮結構與功能存在早期損害，如體重正常的年輕婦女，在無異常脂質(zhì)血癥、無高血壓的情況下，血清內(nèi)皮素-1水平升高，流量介導的肱動脈舒張功能減退。然而在PCOS患者身上所觀察到的有害因素增大是否等同于心血管事件的實際發(fā)生率提高尚有很大的爭議。因為，Pierpoint等在一些大樣本回顧性隊列研究中未能證實PCOS患者CVD的發(fā)病率或病死率升高。有學者指出這種現(xiàn)象可能與PCOS患者體內(nèi)較高水平的雌激素對血管內(nèi)膜的長期保護作用有關。此外，考慮到圍絕經(jīng)期婦女的冠心病發(fā)病率本身就比較低(45～54歲婦女為0.7%)，因此要設計良好的方案調(diào)查中年PCOS婦女CVD的發(fā)生率，應著力于建立大樣本隊列，長期隨訪評估，以期得到可信的結論。

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