華大基因擬上市消息近期引發(fā)A股市場(chǎng)對(duì)基因檢測(cè)行業(yè)的熱情與興趣。基因檢測(cè)行業(yè)作為高端中的高端行業(yè)，市場(chǎng)雖然具有濃厚興趣，但由于很強(qiáng)的技術(shù)知識(shí)要求使市場(chǎng)難以把握基因檢測(cè)的實(shí)質(zhì)核心與客觀現(xiàn)狀。我們認(rèn)為有必要向市場(chǎng)深入淺出地、客觀地闡述基因檢測(cè)行業(yè)的基本情況以及我們的核心觀點(diǎn)。筆者曾于美國(guó)從事癌基因表達(dá)調(diào)控研究與醫(yī)藥研發(fā)，對(duì)國(guó)外基因檢測(cè)行業(yè)具有比較客觀的認(rèn)識(shí)，結(jié)合我們?cè)谥袊?guó)市場(chǎng)的調(diào)研，向大家闡述行業(yè)的客觀情況。

一、基因檢測(cè)行業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈

從基因檢測(cè)產(chǎn)業(yè)鏈的上、中、下游三個(gè)主要環(huán)節(jié)來(lái)剖析該行業(yè)，是比較清晰有效的方式。

(1)處于產(chǎn)業(yè)鏈最上游的是基因檢測(cè)儀器與耗材試劑，國(guó)外的主要公司是Illumina、LifeTech以及Roche;國(guó)內(nèi)多采取與國(guó)外公司合作授權(quán)的形式，主要公司有華大基因、貝瑞和康與達(dá)安基因;從事自主研發(fā)的公司主要有紫鑫藥業(yè)(與中科院基因組所合作)等。

(2)中游是基因檢測(cè)服務(wù)，而現(xiàn)今國(guó)內(nèi)最主要也是最成熟的基因檢測(cè)服務(wù)是無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)，美國(guó)的主要公司有Sequenom,VerinataHealth,AriosaDiagnostics和Natera;國(guó)內(nèi)市場(chǎng)主要被華大基因及貝瑞和康壟斷，其他公司還包括達(dá)安基因，諾和致源，安諾優(yōu)達(dá)等。

(3)下游消費(fèi)群體包括醫(yī)院病人、藥廠及科研機(jī)構(gòu)等。

(一)上游：基因檢測(cè)儀與耗材試劑

1.基因檢測(cè)儀器是基因檢測(cè)的基礎(chǔ)，而基因檢測(cè)儀的核心是基因測(cè)序技術(shù)，迄今已經(jīng)產(chǎn)生三代技術(shù)：分別是第一代基因測(cè)序技術(shù)，即Sanger測(cè)序技術(shù);第二代基因檢測(cè)技術(shù)NGS(NextGenerationSequencing)，主要有Roche的454技術(shù)，illumina的Solexa，HiSeq技術(shù)和ABI公司Solid技術(shù)，Roche454技術(shù)已逐漸淡出，計(jì)劃于2016年正式停產(chǎn)，現(xiàn)今主要以Illumina的HiSeq技術(shù)為主;第三代基因檢測(cè)技術(shù)TGS(ThirdGenerationSequencing)，主要以PacBio公司的SMRT技術(shù)和OxfordNanoporeTechnologies的單分子測(cè)序技術(shù)為主。

2.第二代基因檢測(cè)技術(shù)NGS是現(xiàn)今最穩(wěn)定，應(yīng)用最廣的基因測(cè)序技術(shù)，NGS儀器市場(chǎng)被國(guó)外幾個(gè)龍頭所壟斷，2013年Illimina以53%的市場(chǎng)份額位列第一，其后是LifeTech38%，以及Roche8%。

3.國(guó)內(nèi)公司采取兩條路徑：

3.1一條是通過(guò)和國(guó)外儀器生產(chǎn)商合作，授權(quán)或買(mǎi)斷產(chǎn)品，到國(guó)內(nèi)貼牌的模式。這種模式的產(chǎn)品雖然用的是國(guó)外的儀器及技術(shù)，但申報(bào)CFDA走的是國(guó)內(nèi)的儀器設(shè)備通道，申報(bào)與審批相對(duì)比較快。如貝瑞和康(與Illumina合作生產(chǎn)新型測(cè)序儀)、華大基因的BGISEQ1000(基于CompleteGenomics的測(cè)序平臺(tái))、達(dá)安基因的DA8600(基于LifeTechnologies的IonProton測(cè)序平臺(tái))都是采用這種模式。

3.2另一條是自主研發(fā)的模式，如紫鑫藥業(yè)(和中科院基因組所合作)。紫鑫藥業(yè)的基因測(cè)序儀采用的焦磷酸發(fā)光測(cè)序技術(shù)，類(lèi)比的是與Roche454類(lèi)似的基因測(cè)序技術(shù)，在測(cè)序讀長(zhǎng)中具有一定的優(yōu)勢(shì)，而在測(cè)序通量及成本上與Illumina的技術(shù)有較大不同，中科院與紫鑫藥業(yè)計(jì)劃于今年下半年推出最終的Beta測(cè)試版。科研機(jī)構(gòu)中，中科院基因組所的于軍教授和北京大學(xué)的謝曉亮教授都是該領(lǐng)域中的領(lǐng)先研究者。

(二)中游：基因檢測(cè)服務(wù)

我們首先應(yīng)該認(rèn)識(shí)到基因檢測(cè)服務(wù)具有巨大的市場(chǎng)潛力，未來(lái)一定將帶來(lái)從未病預(yù)防領(lǐng)域到基因治療領(lǐng)域的革命性的突破。從現(xiàn)在來(lái)看，我們認(rèn)為基因檢測(cè)服務(wù)主要有三個(gè)比較重要的應(yīng)用領(lǐng)域：

1.無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)業(yè)務(wù)：目前最主要及最成熟的基因檢測(cè)服務(wù)

1.1無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢查針對(duì)的是一些常染色體疾病，最常見(jiàn)的有21三體綜合癥、Edwards綜合癥和Patau綜合癥。傳統(tǒng)的檢查方法是通過(guò)孕婦B超，發(fā)現(xiàn)高危后，再做羊水穿刺，進(jìn)行診斷，具有一定風(fēng)險(xiǎn)。而無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)可通過(guò)孕期檢查，抽取母體外周血得到胎兒DNA，通過(guò)基因檢測(cè)的方式判斷胎兒是否患病，檢出率可達(dá)99%以上。

1.2市場(chǎng)容量

我國(guó)每年有2000萬(wàn)懷孕母親，現(xiàn)在平均每次無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)費(fèi)用約為3000元(終端價(jià)格)，隨著技術(shù)的發(fā)展與檢測(cè)量的提升，我們?nèi)粢悦看螜z測(cè)費(fèi)用1500元計(jì)算，假設(shè)50%的滲透率，估測(cè)市場(chǎng)容量為2000萬(wàn)人*50%滲透率*1500元/次=150億元。

而現(xiàn)在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)大小約僅為10億元左右。在CFDA今年二月份叫停基因檢測(cè)業(yè)務(wù)之前，國(guó)內(nèi)主要被華大基因及貝瑞和康壟斷，其他公司還包括達(dá)安基因，諾和致源，安諾優(yōu)達(dá)等。我們預(yù)計(jì)2013年華大基因與貝瑞和康的無(wú)創(chuàng)體檢量均為14萬(wàn)次左右(華大基因略高)，按終端價(jià)格3000元計(jì)算，終端銷(xiāo)售額均在4億元左右。而其他公司如達(dá)安基因，諾和致源，安諾優(yōu)達(dá)等總共加總的檢測(cè)數(shù)量約為1萬(wàn)例左右，這其中達(dá)安基因占比較高。

今年2月由于受到CFDA叫停影響，除個(gè)別地方外，基因檢測(cè)服務(wù)已基本暫停，對(duì)今年的業(yè)績(jī)收入產(chǎn)生較大的負(fù)面影響。目前貝瑞和康一方面申報(bào)臨床試點(diǎn)，另一方面通過(guò)和Illumina合作，申報(bào)基因檢測(cè)設(shè)備認(rèn)證，雙線推進(jìn)基因檢測(cè)業(yè)務(wù)在國(guó)內(nèi)的認(rèn)證。

2.基于基因檢測(cè)的藥物靶向治療：未來(lái)市場(chǎng)前景廣闊，但目前處于研究發(fā)展初級(jí)階段

2.1基于基因檢測(cè)的藥物靶向治療

基于基因檢測(cè)的藥物靶向治療是指通過(guò)對(duì)患者基因組測(cè)序，分析確認(rèn)某致病基因是否突變，從而對(duì)該病采取不同的治療措施。如乳腺癌患者中，25%的患者是由于HER2基因突變?cè)斐桑硗?5%的患者，是由于其它單個(gè)或多基因的突變?cè)斐傻摹；蛱┛说陌邢騿慰顾幬锖召愅。瑢?zhuān)門(mén)用于治療25%的HER2基因突變的患者。這時(shí)如果這另外75%的患者用赫賽汀治療乳腺癌將是無(wú)效的。因此對(duì)乳腺癌患者首先進(jìn)行基因測(cè)序，確認(rèn)是否是HER2突變，可以很好的對(duì)癥下藥，決定是否使用赫賽汀進(jìn)行治療。

2.2用藥敏感性

中國(guó)每年耳聾兒童中有不少是因?yàn)樗幬锩舾袑?dǎo)致的“一針致聾”。耳聾基因可通過(guò)線粒體遺傳，耳聾基因陽(yáng)性的兒童表面看起來(lái)完全正常，但只要使用了慶大霉素等氨基糖甙類(lèi)藥物，就會(huì)“一針致聾”，若對(duì)新生兒在用藥前進(jìn)行耳聾基因檢測(cè)篩查，則可避免事故的發(fā)生。

2.3雖然未來(lái)市場(chǎng)前景廣闊，但目前處于研究發(fā)展初級(jí)階段

基于基因檢測(cè)的藥物靶向治療的大規(guī)模應(yīng)用的主要困難在于：(1)科學(xué)界對(duì)人類(lèi)基因組的解讀剛剛開(kāi)始，基因和疾病的關(guān)聯(lián)關(guān)系研究仍處在比較初級(jí)階段。以癌癥為例，除去環(huán)境因素，某種癌癥的發(fā)病往往不是單基因決定的，而是多個(gè)癌基因和抑癌基因失調(diào)綜合作用的結(jié)果，是一個(gè)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，所以首先第一點(diǎn)從基因到疾病的單一關(guān)聯(lián)關(guān)系就很難確認(rèn)。(2)現(xiàn)在針對(duì)某一特定基因的靶向單抗藥物數(shù)量較少，處于研究發(fā)展初期。(3)基于基因檢測(cè)的藥物靶向治療大規(guī)模應(yīng)用需要基于以上兩點(diǎn)的大數(shù)據(jù)支持，而現(xiàn)在我們看到的只是冰山一角。

3.未病基因檢測(cè)(疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估)：尚屬非常初期階段，需要未來(lái)研究支持及大數(shù)據(jù)支撐

未病基因檢測(cè)是指通過(guò)對(duì)人體進(jìn)行基因測(cè)序，結(jié)合一些已知的疾病和基因之間的關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)，“推測(cè)”出該個(gè)體患某種疾病的概率。基于與1.2基因檢測(cè)靶向藥物相同的原因，以及我們所知的疾病是外界環(huán)境和內(nèi)在基因共同作用的結(jié)果，未病基因檢測(cè)(疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估)尚屬非常初期階段。在美國(guó)，F(xiàn)DA已于2013年底叫停23andMe相關(guān)的基因檢測(cè)服務(wù)，而23andMe目前正在向FDA申請(qǐng)注冊(cè)健康檢測(cè)類(lèi)產(chǎn)品。

(三)終端用戶(hù)

從廣義的基因檢測(cè)行業(yè)應(yīng)用來(lái)講，終端用戶(hù)可大體分為兩類(lèi)：一是用于醫(yī)院、獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室等的臨床應(yīng)用。二是服務(wù)于科研機(jī)構(gòu)的基因測(cè)序應(yīng)用。

1.臨床應(yīng)用

基因檢測(cè)的臨床應(yīng)用主要就是我們以上提到的無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)業(yè)務(wù)和基于基因檢測(cè)的藥物靶向治療，其中主要以無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)業(yè)務(wù)為主。現(xiàn)在國(guó)內(nèi)基因檢測(cè)基本都是以醫(yī)院外包給華大基因、貝瑞和康等獨(dú)立基因檢測(cè)服務(wù)提供商的模式。基因檢測(cè)服務(wù)主要分為四大步即：采取血樣、基因測(cè)序、數(shù)據(jù)分析與最終反饋。這些步驟對(duì)實(shí)驗(yàn)室的穩(wěn)定性和操作的專(zhuān)業(yè)性具有較高的要求，基于技術(shù)、成本等因素的考慮，目前醫(yī)院自主進(jìn)行此類(lèi)基因檢測(cè)服務(wù)的可能性較低，我們預(yù)計(jì)未來(lái)幾年內(nèi)，外包模式(獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室模式)將繼續(xù)保持主流模式地位。

2.科研機(jī)構(gòu)

服務(wù)于科研機(jī)構(gòu)的基因測(cè)序應(yīng)用現(xiàn)在處于市場(chǎng)分散化加速的階段。過(guò)去由于技術(shù)、成本的原因，國(guó)內(nèi)主要科研機(jī)構(gòu)的基因測(cè)序主要通過(guò)外送給華大基因等基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)來(lái)進(jìn)行。近年來(lái)隨著Illumina、LifeTech等公司技術(shù)的發(fā)展與提升，帶來(lái)的變化是基因測(cè)序儀器價(jià)格逐漸下降，測(cè)序成本和操作難度逐步下降，現(xiàn)在很多的科研機(jī)構(gòu)已經(jīng)從Illumina等公司購(gòu)置了自己的基因測(cè)序儀，進(jìn)行自我服務(wù)，所以整個(gè)科研機(jī)構(gòu)行業(yè)的基因測(cè)序處于一個(gè)分散化加速的階段。

二、政府監(jiān)管

(一)從無(wú)監(jiān)管、到叫停、再到試點(diǎn)申報(bào)

1.2014年以前，我國(guó)基因檢測(cè)行業(yè)處于無(wú)監(jiān)管狀態(tài)，基因檢測(cè)設(shè)備基本完全進(jìn)口國(guó)外設(shè)備，基因檢測(cè)服務(wù)主要是無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)基本由華大基因和貝瑞和康兩家壟斷。

2.2014年2月，CFDA和國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委聯(lián)合發(fā)布通知，宣布包括產(chǎn)前基因檢測(cè)在內(nèi)的所有醫(yī)療技術(shù)需要應(yīng)用的檢測(cè)儀器、診斷試劑和相關(guān)醫(yī)用軟件等產(chǎn)品，如用于疾病的預(yù)防、診斷、監(jiān)護(hù)、治療監(jiān)測(cè)、健康狀態(tài)評(píng)價(jià)和遺傳性疾病的預(yù)測(cè)，需經(jīng)食品藥品監(jiān)管部門(mén)審批注冊(cè)，并經(jīng)衛(wèi)生計(jì)生行政部門(mén)批準(zhǔn)技術(shù)準(zhǔn)入方可應(yīng)用;已經(jīng)應(yīng)用的，必須立即停止。

3.2014年3月，即基因檢測(cè)叫停一個(gè)月后，衛(wèi)計(jì)委發(fā)布《關(guān)于開(kāi)展高通量基因檢測(cè)技術(shù)臨床應(yīng)用試點(diǎn)單位申報(bào)工作的通知》。通知要求已經(jīng)開(kāi)展高通量基因測(cè)序技術(shù)，且符合申報(bào)規(guī)定條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以申請(qǐng)?jiān)圏c(diǎn)，并按照屬地管理原則向所在省級(jí)衛(wèi)生計(jì)生行政部門(mén)提交申報(bào)材料，同時(shí)明確申請(qǐng)?jiān)圏c(diǎn)的基因測(cè)序項(xiàng)目，如產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷、遺傳病診斷、腫瘤診斷與治療、植入前胚胎遺傳學(xué)診斷等。

(二)企業(yè)申報(bào)

1.國(guó)內(nèi)領(lǐng)軍企業(yè)的“兩手準(zhǔn)備”

1.1以貝瑞和康為例，目前國(guó)內(nèi)企業(yè)通過(guò)CFDA認(rèn)證，合法進(jìn)行基因檢測(cè)業(yè)務(wù)，有兩種可能的路徑。一是按照衛(wèi)計(jì)委規(guī)定，申報(bào)臨床試點(diǎn)，若通過(guò)審批，則可合法進(jìn)行包括無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)等業(yè)務(wù)。二是通過(guò)和Illumina合作(產(chǎn)品買(mǎi)斷貼牌模式)，向CFDA申請(qǐng)注冊(cè)新型基因檢測(cè)設(shè)備。二者如有一項(xiàng)通過(guò)審核，均可合法恢復(fù)基因檢測(cè)業(yè)務(wù)。

1.2與國(guó)外公司合作的“快車(chē)道”

目前行業(yè)中的領(lǐng)頭企業(yè)，如華大基因，貝瑞和康，達(dá)安基因等，都已經(jīng)啟動(dòng)了報(bào)批和注冊(cè)工作。他們采取的都是通過(guò)和國(guó)外儀器生產(chǎn)商合作，授權(quán)或買(mǎi)斷產(chǎn)品，到國(guó)內(nèi)貼牌的模式。這種模式的產(chǎn)品雖然用的是國(guó)外的儀器及技術(shù)，但申報(bào)CFDA走的是國(guó)內(nèi)的儀器設(shè)備通道，申報(bào)與審批相對(duì)比較快。如果進(jìn)展順利，國(guó)內(nèi)這種儀器設(shè)備的正常審核時(shí)間約為1-1.5年

1.2.1華大基因：華大基因2013年收購(gòu)了美國(guó)測(cè)序公司CompleteGenomics，并將其測(cè)序儀更名為BGISEQ，華大基因以此平臺(tái)向食藥總局申請(qǐng)注冊(cè)。目前，儀器正在委托日立公司進(jìn)行改進(jìn)，之前的儀器只能做人的全基因組測(cè)序，不適合應(yīng)用到無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)領(lǐng)域。

1.2.2貝瑞和康：貝瑞和康和Illumina聯(lián)手生產(chǎn)新型測(cè)序儀，向CFDA申請(qǐng)注冊(cè)。但是這種新型測(cè)序儀是否是Illumina最新的NextSeq未獲得公開(kāi)披露。

1.2.3達(dá)安基因：2012年，達(dá)安基因宣布與美國(guó)LifeTechnologies戰(zhàn)略合作，啟動(dòng)基因測(cè)序分子診斷項(xiàng)目。達(dá)安基因也以基于LifeTechnologies公司的IonProton測(cè)序平臺(tái)申報(bào)注冊(cè)，目前已獲得國(guó)家受理號(hào)，申請(qǐng)工作已接近尾聲。

2.外企進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)

外企進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)的也采取兩條路徑：

2.1一條是我們?cè)谏衔乃岬降暮献髻N牌模式，這種模式申報(bào)的是國(guó)內(nèi)產(chǎn)品。

2.2另一條是通過(guò)自主申報(bào)的模式，據(jù)悉，Illumina等外資公司也有產(chǎn)品在中國(guó)進(jìn)行直接申報(bào)，這種模式是為進(jìn)口產(chǎn)品申報(bào)，首先該產(chǎn)品需要有FDA的批文，然后在中國(guó)國(guó)內(nèi)走CFDA的進(jìn)口申報(bào)程序，所需時(shí)間可能更長(zhǎng)。

三、結(jié)語(yǔ)

未來(lái)，基因檢測(cè)行業(yè)必將帶來(lái)人類(lèi)健康預(yù)防與疾病治療的革命，發(fā)展空間巨大。

現(xiàn)今，我國(guó)乃至全球基因檢測(cè)行業(yè)仍處于發(fā)展初期，雖然人類(lèi)全基因組測(cè)序成本已跌破1000美元，但對(duì)基因組的解讀、臨床大數(shù)據(jù)的積累才剛剛開(kāi)始。

在我國(guó)，基因檢測(cè)設(shè)備自主研發(fā)能力與發(fā)達(dá)國(guó)家相比仍然較弱，主要依賴(lài)進(jìn)口與合作;基因檢測(cè)服務(wù)的應(yīng)用還僅僅主要局限于無(wú)創(chuàng)產(chǎn)業(yè)檢測(cè)業(yè)務(wù)，雖然未來(lái)有百億的市場(chǎng)空間，但現(xiàn)今整個(gè)市場(chǎng)仍不到10億元。政策叫停，各龍頭公司仍處于CFDA申報(bào)階段，短期對(duì)業(yè)務(wù)收入必定產(chǎn)生較大的負(fù)面影響。

技術(shù)在進(jìn)步、政策在探索、市場(chǎng)在成長(zhǎng)，我們需要給這些從事基因檢測(cè)的上市及未上市的優(yōu)秀企業(yè)一些耐心和時(shí)間，長(zhǎng)期關(guān)注，幫助成長(zhǎng)。