近日，來自美國(guó)哥倫比亞大學(xué)的研究人員稱他們發(fā)現(xiàn)抑癌基因BRCA1編碼蛋白并非是像過去科學(xué)家們認(rèn)為的那樣借助于E3泛素連接酶活性，而是依賴于BRCT磷蛋白結(jié)合域發(fā)揮其腫瘤抑制功能。這一研究成果發(fā)表在最新一期(10月28日)的《科學(xué)》(Science)雜志上。

在20世紀(jì)90年代中期，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了腫瘤抑制基因BRCA1失活會(huì)導(dǎo)致女性患上乳腺癌和卵巢癌，隨之科研界對(duì)該基因的抑癌功能展開了大規(guī)模的研究。盡管經(jīng)過了近20年的研究，科學(xué)家們證實(shí)了BCRA1蛋白參與了包括轉(zhuǎn)錄調(diào)控，染色質(zhì)重塑、細(xì)胞周期調(diào)控以及雙鏈DNA修復(fù)等大量重要細(xì)胞過程，然而對(duì)于BCRA1的腫瘤抑制功能機(jī)制仍未得到一個(gè)統(tǒng)一的結(jié)論。

此前，有研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)BRCA1蛋白含有一個(gè)RING結(jié)構(gòu)域，它可以和BARD1蛋白一起組成一個(gè)具有E3泛素連接酶活性的異源二聚體，將泛素小分子連接到底物的賴氨酸殘基上。當(dāng)DNA復(fù)制中發(fā)生內(nèi)源性錯(cuò)誤或暴露于基因毒性試劑時(shí)，可通過對(duì)BRCA1/BARD1進(jìn)行翻譯后修飾而直接激活其泛素連接酶活性，進(jìn)而對(duì)DNA損傷產(chǎn)生適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)，從而增加基因組的穩(wěn)定性最終達(dá)到抑制腫瘤形成的作用。據(jù)此，研究人員提出E3泛素連接酶活性可能在BRCA1腫瘤抑制功能中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。

為了驗(yàn)證這一假設(shè)，在新研究中哥倫比亞大學(xué)的研究人員構(gòu)建了BRCA1 RING結(jié)構(gòu)域突變的三種遺傳工程小鼠模型。研究人員首先誘導(dǎo)小鼠Brca1一個(gè)等位基因出現(xiàn)置換突變(導(dǎo)致BRCA1蛋白R(shí)ING結(jié)構(gòu)域上的異亮氨酸被丙氨酸取代)，使BRCA1仍然能與BARD1結(jié)合，但卻喪失了泛素連接酶活性。隨后研究人員敲除了小鼠正常的等位基因，從而構(gòu)建出了僅攜帶一個(gè)突變BRCA1基因的模型小鼠。然而讓研究人員感到意外的是，他們發(fā)現(xiàn)這些BRCA1突變小鼠并未形成腫瘤或顯示出任何異常生長(zhǎng)的狀況。隨后，研究人員又構(gòu)建出Brca1基因純合子突變的小鼠發(fā)現(xiàn)也僅是導(dǎo)致雄性小鼠出現(xiàn)了不育。這表明BRCA1蛋白的E3泛素連接酶活性(RING結(jié)構(gòu)域)似乎與BRCA1的腫瘤抑制功能無關(guān)。

最終，當(dāng)研究人員驗(yàn)證BRCA1基因另一個(gè)重要的功能域BRCT結(jié)構(gòu)域功能時(shí)，發(fā)現(xiàn)BRCT結(jié)構(gòu)域點(diǎn)突變的三種模型小鼠均快速形成了腫瘤。目前已知與BRCA1蛋白BRCT結(jié)構(gòu)域結(jié)合的蛋白例如Abraxas, BACH1和CtIP均被證實(shí)參與了DNA的修復(fù)過程。這表明BRCA1蛋白BRCT結(jié)構(gòu)域突變，使其結(jié)合其他磷酸化蛋白能力喪失，引起了基因組失穩(wěn)，進(jìn)而最終導(dǎo)致了腫瘤形成。