醫療器械注冊核查為何通過難 建好質量管理體系才能闖過上市最后一道關

隨著醫療器械全生命周期管理理念的提出，我國醫療器械行業監管規范化水平不斷提升，科學監管手段開始逐項落實與完善。據統計，自2016年以來，有近300項產品在注冊階段主動撤回。“其原因主要是在研發合規、風險管理、臨床真實性、生產規范等方面出現缺陷或不足。”上海健康醫學院醫療器械監管專業主任蔣海洪一語道破。

近日，第一屆醫療器械注冊核查要點與上市后監管高峰論壇在昆明舉行。會上，長期負責醫療器械產品注冊工作的廣東省食品藥品監督管理局行政許可處副處長楊光表示：“醫療器械注冊質量管理體系核查，是產品上市的最后一道關口，決定著產品是否能夠注冊上市，也承擔著保證上市產品真實安全、穩定可靠的質量管理體系核查工作。質量管理體系建設應引起我國醫療器械企業的高度重視。”

注冊核查一次性通過，難!

醫療器械注冊質量管理體系核查(以下簡稱“注冊核查”)的核心是通過對申請產品樣品的研制管理、倉儲管理、生產管理、檢驗管理、部門職責等情況的核查，延伸檢查企業的整體質量體系建立與運行情況，從而判斷該企業建立的質量管理體系能否有效分析出并控制住產品風險，進而得出企業申請產品樣品的真實性結論。

“就實際情況來看，醫療器械企業產品注冊核查的一次性通過率幾乎為零，即使像深圳邁瑞這樣的企業都沒有一次性通過的。”楊光感嘆說。

據介紹，2016年廣東省局完成了700多項第二類器械產品注冊核查，加上受國家食品藥品監管總局委托完成的170項境內第三類器械注冊核查，共完成870多項產品上市注冊核查工作。其中，一次就被完全否定的有10%，剩下的基本都要經過“整改后復查”才能通過檢查。

上海市食品藥品監管局醫療器械注冊處處長林峰也表示，上海醫療器械注冊核查大都需要“整改后復查”，復查后符合《醫療器械生產質量管理規范》及相關附錄要求的所有相關項，才能準予注冊。最后極少數“未通過核查”的，技術審批部門提出不予注冊的審評意見。產品注冊不能一次性通過，需要整改后復查的企業應當在6個月內一次性向原核查部門提交復查申請及整改報告。這樣既浪費監管資源，又耽誤產品上市的時間。

“關鍵項”，是關鍵

“2014年修訂的《醫療器械監督管理條例》實施后，原器械質量管理體系考核改為了注冊質量管理體系核查，要求更高了。”楊光介紹，基于注冊核查是醫療器械上市前質量管理體系核查的最后一道關口，肩負真實性現場核查的重大責任，所以注冊核查對于醫療器械能否成功注冊上市具有一票否決權。

“即使其他注冊資料、注冊檢驗做得再好也無濟于事。”楊光強調說，被一票否決后，企業需要重新申報注冊，浪費了寶貴時間和注冊費用。尤其是上市時間，因為所有流程都要重新排隊。

《醫療器械生產質量管理規范》及相關附錄的4個指導原則均有200多項條款，其中大量加“*”號的關鍵項目如有一條不符合要求，就是“未通過檢查”;其他非關鍵項目允許有3~5項不符合要求，但審查建議結論為“整改后復查”。“這對于企業意味著不小的壓力。”楊光說。

據北京富樂科技副總經理兼管理者代表仇萬裕介紹，該公司平均每年接受2次新產品注冊核查。“在《醫療器械生產質量管理規范植入性醫療器械現場檢查指導原則》中，對骨科材料有近300項條款要求，其中46項為關鍵項，每一條都要謹慎對待。一項不通過，這次申報注冊就前功盡棄了。”他表示，質量管理體系出現的任何細小問題，即使是非關鍵項，都必須按要求整改，復查合格后才允許注冊，這樣勢必會對產品上市時間造成影響。

根據廣東近年來醫療器械產品注冊核查工作的經驗，可以發現大多數企業容易在以下方面出現問題：一是條款理解上存在偏差，如不重視生產地址信息、環境監測報告認可，技術要求沒有分出廠檢測和型式檢測等;二是申報資料存在問題，如申報產品研制和生產地址不明確，申報產品尚未完成設計開發，不具備相應生產條件，硬件存在嚴重缺陷等;三是現場核查時發現不規范項，如質量管理體系無法滿足產品風險管理，對設計開發缺少有效控制，缺少實質性研發活動等。

質量管理，要在“體系化”上下功夫

楊光表示：“為適應監管的嚴格要求，醫療器械企業必須延長管理鏈條。尤其是中小企業，如果疲于應對日益提高的技術和經營門檻，對質量管理體系的重要性就容易認識不到位，疏于管理。體系出現問題，就意味著質量存在隱患。企業對此必須重視。”

“如果是糾正硬件項目，整改施工所需時間較長;如果遇到關鍵項目缺陷，注冊核查就不可能通過;如果是文件準備、現場操作等軟性條款問題，糾正還比較容易。所以企業樹立正確科學的管理理念，培養優秀的專職管理者代表，做好質量管理體系建設才是治本之策。”楊光如是說。

北京市食品藥品監管局于11月14日印發了《北京市醫療器械生產企業管理者代表管理制度(試行)》，要求從2018年1月1日起，北京市醫療器械生產企業實施管理者代表制度。明確界定管理者代表是指在醫療器械生產企業中具有相應專業背景或技術資格，以及相應的工作經驗，經生產企業負責人授權，全面負責質量管理體系有效運行的管理人員。而在此之前，廣東和上海已分別于2010年和2015年印發了關于醫療器械生產企業管理者代表的管理辦法。

“不少初創企業只重視生產技術本身，而忽略了質量管理體系的建立，缺少專業的質量體系管理人員，管理體系漏洞百出。”上海微創醫療器械(集團)有限公司管理者代表李勇認為，醫療器械生產企業設置專職的管理者代表是非常有必要的，要由專業的人來做專業的事。管理者代表可以做好體系支撐文件的記錄，參與產品從研發、臨床、生產，一直到上市后的不良反應監測、跟蹤隨訪、產品召回等全生命周期管理。

楊光提醒，醫療器械生產企業管理者代表應該加強對法規、規范性文件的學習理解;監管部門也應加強監管核查人員與企業的溝通交流，相互促進提高核查效率，加快醫療器械審批上市的速度。

【來源：·中國健康傳媒集團-中國醫藥報】